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治疗乙肝,用核苷类药物效果如何 患者18岁.是大三阳.转氨酶87,DNA为8146000请问有谁用过这类药.这种药得吃多长时间.是否要终生吃药?它有哪些负作用?耐药性如何？病毒变异如何？.是否会影响生育.因患者的抗核抗体是阳性.不能打干扰素.患者还有左眼痛的病．但查不出病因．左鼻也痛． 休 闲 居 编 辑 >>>>>>>>休闲养生网回答： 目前使用较多的核苷类药物可能是拉米夫定了，副作用肯定是有的，价格也不便宜，不过效果目前评价还是可以的，具体情况可以去医药类论坛看看或者咨询，或者找有经验的仪式咨询，能得到较中肯的解答。 核苷类药物治疗慢性乙肝进展 就医网 作者：佚名 文章来源： 不详 更新时间:2006-11-30 阅读数：93 上海第二医科大学附属瑞金医院感染科 蔡伟 谢青 【关键词】 核苷类似物;慢性乙型肝炎 目前全世界约有3. 5 亿的乙型肝炎病毒(HBV)携带者,寻找有效的治疗乙型肝炎药物成为当务之急。慢性乙型肝炎的关键治疗是抗HBV 治疗,目前抗HBV 药物不断产生,特别是核苷类药物发展迅速,为此就慢性乙型肝炎抗病毒药物,核苷类药物的研究进展作一综述。 一、目前已上市的核苷类似物 1、拉米夫定 拉米夫定(lamivudine) 的问世是乙型肝炎治疗的一个重要突破,能有效抑制病毒复制,服用方便而严重不良反应少见。临床研究表明,拉米夫定治疗1年能抑制病毒复制并改善组织学病变。延长疗程可使HBeAg 血清转换由1 年的17 %增加到2 年的27 %[1 ] 。但如治疗超过1 年以上,会增加病毒的耐药(2 年38 %) ,且随着时间的延长,耐药比例随之增加(5 年65 %) [2 ] 。若合并有HIV 感染且在疾病早期采用HARRT 治疗的患者,则更容易引起耐药(4 年90 %) 。拉米夫定耐药出现2 年以上肝组织学几乎无改善,且耐药的患者更易出现肝炎复发[2 ] 。 2、阿德福韦酯 阿德福韦酯(adefovir dipivoxil) 是无环嘌呤类核苷类似物。2002 年美国FDA 批准可分别用于治疗HBeAg 阳性和阴性的乙型肝炎患者。研究报道[3 ,4 ] ,HBeAg 阳性和阴性的乙型肝炎患者予阿德福韦治疗48 周后,其血清平均HBV DNA 水平分别下降3152和3191 个log10拷贝/ ml ,而经过52 周的治疗,阿德福韦组(24 %) HBeAg 消失率稍低于单用拉米夫定治疗组( 32 %) 。阿德福韦治疗2 年时, HBeAg 消失和PCR 法未测得HBV DNA 患者的比例增加。HBVDNA 被抑制的水平与基因型无关。对病毒的抑制程度阿德福韦稍逊于拉米夫定,但两者在耐药方面有很大的不同。阿德福韦的耐药主要出现在B 和D 基因型,主要是DNA 聚合酶基因的点突变(分别是A181V 和N236T) , 耐药率2 年3 % ,3 年6 %[5 ,6 ] 。相反,拉米夫定发生耐药比例约为阿德福韦的15 ～20 倍。阿德福韦耐药引起的HBV 株N236T部位的变异,体外试验却发现对恩替卡韦或elbivudine 敏感[5 ] 。由于延长阿德福韦疗程而耐药率很低,且病毒能持续被抑制,所以阿德福韦成为HBeAg 阴性的慢性乙型肝炎患者治疗的首选。阿德福韦除了能抑制拉米夫定耐药的HBV ,还对相对稳定的患者、失代偿性肝硬化患者、肝移植后再复发的患者同样有效[7 ,8 ] 。阿德福韦无论是单独还是与拉米夫定联合应用也都有明显疗效[7 ] 。但有文献报道,37 %的拉米夫定耐药患者在停用拉米夫定并改用阿德福韦后出现ALT 明显升高[7 ] 。因此有些专家建议,对有严重肝病的患者在不停用拉米夫定的同时联合阿德福韦治疗。阿德福韦具有肾毒性,所以有肾功能不全的患者因酌情减量[8 ] 。 3、依曲西他平 依曲西他平(emtricitatine ,FTC) 是含氟的胞嘧啶核苷类似物,能抑制HBV DNA 聚合酶和HIV 逆转录酶。该药已被美国和部分国家批准上市用于治疗HIV-1 感染。Ⅱ期临床试验发现,对初治乙型肝炎患者予依曲西他平(200mg/ d) 治疗48 周,能降低血清HBV DNA 3 个log10 拷贝/ ml ,并能显著改善肝组织学[9 ] 。然而,由于该药的结构与拉米夫定相似,所以可以出现相同位点的变异和相同的耐药率。200mg/ d 治疗48 周出现YMDD 变异的患者为9 %～16 % ,治疗96 周为19 %～37 %[10 ] 。所以该药将不可能成为治疗慢性乙型肝炎合并HIV-1 感染者的首选。 4、泰诺福韦 泰诺福韦(tenofovir disoproxil fumarate) 是无环的核苷酸类HBV 聚合酶和HIV 逆转录酶的抑制剂,化学结构与阿德福韦相似,已被获准用于治疗HIV ,其抗病毒能力优于阿德福韦所致的[11 ] 。Nelson 等[12 ]对20 例HIV-1/ HBV 合并感染的患者予泰诺福韦治疗52 周,HBV DNA 下降4 个log10 。van Bommel 等[11 ]对40 例拉米夫定耐药HBV 感染的患者分别予阿德福韦或泰诺福韦治疗3 个月或6 个月,泰诺福韦组病毒载量分别下降418 个log10和616 个log10 , 明显高于阿德福韦组(分别下降1197 个log10和1172 个log10) 。在治疗6 个月时,泰诺福韦组57 %的患者HBV DNA 阴转,而阿德福韦组只有7 %的患者出现阴转(PCR 法) ,并且有部分原先予泰诺福韦治疗的患者在改用阿德福韦后出现复发。阿德福韦治疗后出现N236T位点突变,而泰诺福韦治疗后未发现阿德福韦所致的N236T 位点的突变。迄今为止,未见对慢性乙型肝炎患者进行大规模的临床试验。最近,FDA 已批准对HIV 感染的患者予泰诺福韦和依曲西他平联合治疗。 二、仍处于研究阶段的核苷类似物 1、恩替卡韦 恩替卡韦(entecavir) 是一种脱氧鸟嘌呤核苷类似物,选择性抑制HBV 复制。它主要通过对HBVDNA 聚合酶引物的抑制,阻断第一和第二股HBVDNA 合成,从而阻断HBV 复制。在鸭模型中,恩替卡韦能抑制HBV cccDNA ,恩替卡韦还能有效抑制野生株和拉米夫定耐药HBV。与169 例初次予拉米夫定治疗的患者相比,恩替卡韦每日015mg ,治疗24周,HBV DNA 比拉米夫定组多下降1128 个log10拷贝/ ml[13 ] 。目前正在进行015mg 恩替卡韦的Ⅲ期临床试验,对未曾用过核苷类药物的HBeAg 阳性和阴性的两组患者进行扩大治疗(48～96 周) 和治疗后延长随访。Chang 等[14 ]对181 例拉米夫定失效的患者予1mg 恩替卡韦治疗,疗效明显。500 例恩替卡韦受试者中只有2 例出现耐药,且都曾是拉米夫定耐药患者[15 ] ,耐药出现在治疗80～100 周后,除了拉米夫定耐药部位外,会出现逆转录酶多个部位的变异。 2、β-L-核苷酸L-核苷类似物 L-脱氧胸腺嘧啶(telbivudine ,ldt) 核苷和缬氨酰-L-脱氧胞嘧啶核苷(valtorcitabine ,val-LdC) 是非常有发展前景的选择性抑制HBV 复制的药物。Lai 等[16 ]报道了LdT 的IIb 期临床试验,104 例患者分为三组每日给药, 拉米夫定组, 400mg 或600mg 的LdT 组和两药联合治疗组共治疗52 周,LdT组血清HBV DNA 下降6 个log10 。LdT 组HBeAg消失率为33 % ,拉米夫定组为28 % ,两药联合组为17 %。PCR 法HBV DNA 未能测得率LdT组为64 % ,拉米夫定组为32 % ,两药联合组为49 %。已报道有4 %的患者在治疗1 年以上出现了LdT的耐药[16 ] 。val-LdC 目前正在进行Ⅱ期临床试验,初步结果发现其对HBV DNA 的抑制作用与阿德福韦或拉米夫定治疗一年后相似,且没有严重不良反应。 3、克拉夫定 克拉夫定(clevudine) 是嘧啶核苷类似物,体内外试验发现能抑制HBV 复制。对美洲旱獭模型和人体进行的Ⅰ/ Ⅱ期临床试验[17 ]发现,克拉夫定治疗4周后ALT 复常,且在停药后随访发现能持续抑制病毒复制。最近克拉夫定(30mg ,50mg 或安慰剂对照)安全性及有效性的双盲、随机的Ⅱ期临床试验研究发现[17 ] ,88 例HBeAg 阳性患者在治疗12 周时,30mg和50mg 克拉夫定剂量组的HBV DNA 水平分别下降4147log10和4145log10 , 治疗结束后随访12 周, HBV DNA 的水平仍持续下降3132 个log10和2199 个log10 ,随访24 周时分别下降了2128 个log10和114 个log10 。此HBV DNA 下降的程度对拉米夫定和阿德福韦来说需要52 和48 周的疗程才能得到。停药后持续的病毒抑制可能得益于磷酸化合物的半衰期较长及代谢活跃。克拉夫定的平均血浆半衰期为60～70h。 4、LY582563 (MCC-478) 这是一个由日本首先开展的新的核苷酸类似物,已进入Ⅱ期临床试验。它的结构与阿德福韦相似,是一个含氟的磷酸甲氧基乙酯嘌呤核苷类似物。LY582563 对HBV 野生株有抑制作用,对拉米夫定引起的M204I ,M204V 和L180M/M204V 部位突变的HBV 也有抑制作用。但对阿德福韦引起的N236T部位突变的HBV 无效。与其他药物相比,其半数有效浓度较高,位居第二,仅次于恩替卡韦。 5、LB80380 LB80380 是一种由韩国首先开展的口服磷酸化鸟嘌呤核苷类似物。体外试验发现对HBV 野生株和拉米夫定变异株有效,能明显下降血清HBV DNA8 个log10 。已证实LB80380 对老鼠和狗具有安全性,对人体的Ⅱ期临床试验正在进行中。初步的结果显示,不同剂量的药物治疗后血清HBV DNA 下降明显,且剂量越高HBV DNA 的下降越明显。 6、2′,3′-双脱氧-3′-含氟鸟嘌呤核苷酸(FLG) 该药为一种能抑制HIV 和HBV 的脱氧鸟嘌呤核苷类似物。FLG的特异性在于其D-对应体的抗病毒活性高于L-对应体。体外试验发现对拉米夫定耐药的HBV 对FLG仍敏感[18 ] 。分离鸭和其他活体动物的肝细胞发现,在停用药物后数天病毒血症恢复到治疗前水平。 7、β-L- Fd4C(elvucitabine ,ACH-126 ,443)该药是一种能抑制HIV ,HBV 野生株和拉米夫定耐药HBV 的L-对应体核苷类似物。抗病毒作用比拉米夫定强10 倍,但不能降低细胞内的cccDNA ,不能阻止其进展为肝细胞性肝癌[19 ] 。该药在细胞内的半衰期较长(为拉米夫定的5 倍) ,停药后引起HBV DNA 升高的间隔时间也相对较长。从2002 年2 月起,该药进入了慢性乙型肝炎Ⅱ期临床试验。β-L- Fd4C 的抗病毒作用很强,但最近临床试验发现其对人体骨髓有严重的毒性而被制造商(Achillion 制药公司) 暂缓生产。 三、核苷类似物治疗新进展 1. 拉米夫定阻止了肝纤维化的发展 核苷类似物的治疗改善了肝脏组织学,在延长治疗52 周后改善了桥状纤维化和肝硬化。目前正在开展的一项大规模,双盲,安慰剂对照的长期拉米夫定临床试验用来证实是否能阻止疾病的发展[20 ] 。如Child- Pugh 评分升高2 分或更多,或出现肝细胞性肝癌,自发性细菌性腹膜炎,静脉曲张出血或肝脏引起的死亡即被认为是疾病的进展。651 例有肝纤维化( Ishak 评分标准为4 级或更高) 或肝硬化的患者随机给予拉米夫定或安慰剂(2∶1) 拟计划治疗5 年。结果由于拉米夫定组比安慰剂组出现明显改善而提前终止了试验(平均治疗了32 个月) 。与安慰剂组相比,拉米夫定组出现Child- Pugh 评分升高和出现肝细胞性肝癌的比例明显减少。两组总的疾病进展和Child- Pugh 评分升高的危险率(HR) 为0145 (拉米夫定组和安慰剂组分别为P = 01001 和P = 01023) 。肝细胞性肝癌的危险率为0149 ( P = 01047) 。在拉米夫定组中, 出现YMDD 变异HBV 的患者Child-Pugh 评分的增高多于未变异的,与安慰剂组相比,很少有到达治疗终点。由此可见,持续给予长时间的抗病毒治疗能显著延缓慢性乙型肝炎疾病的进展,减少肝脏并发症的出现,减少肝细胞性肝癌的发生率。如果能被其他的试验所证实,这将为疾病进展的患者提供重要的治疗方法。 2、核苷类似物的联合治疗 与HIV-1 感染的治疗相似,联合核苷类似物对HBV 的治疗可能比单独治疗更有效。期望联合治疗能阻止和延缓药物耐药并快速改善临床症状。对失代偿性肝硬化和急需进行肝移植的患者尤为重要。其缺点为费用昂贵并可能增加毒性,理论上发现某些药物的联合能加剧多种药物的耐药。目前对核苷类药物联合治疗的评价尚有不同的观点,对未治疗过的HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者进行的早期临床试验发现,予两种核苷类似物(LdT和拉米夫定) 联合或一种核苷类似物与另一种核苷酸类似物(拉米夫定和阿德福韦) 联合治疗1 年未发现有更明显的抑制作用。400mg 或600mg LdT 和拉米夫定联合治疗52 周对血清HBV DNA 的抑制作用比单用拉米夫定更明显。但没有发现任何联合用药比同样剂量的LdT 单用更有效[16 ] ,还发现阿德福韦和拉米夫定联合治疗52 周对血清HBV DNA 的下降与拉米夫定单用效果相同[21 ] 。但由于拉米夫定耐药HBV 的出现,故在治疗40 周时,少数拉米夫定组患者的血清HBV DNA 出现升高。只是不能解释为何没有出现因药物相互作用而产生的不良反应。 3、病毒耐药与核苷类似物的联合应用 抗病毒药物耐药HBV 的突变至少有6 种因素引起: (1) 病毒频繁突变; (2) 抗病毒目标位点本身的突变; (3) 药物引起的选择性压力; (4) 病毒大量和快速复制; (5) 变异株的全面复制; (6) 病毒侵犯未被感染的肝细胞。HBV 具有高度的突变性,就现有的核苷类似物而言,病毒DNA 水平在治疗初期迅速下降,但随后会出现一段较长时间的病毒清除的不稳定期;因此单独治疗一段时间后就会出现药物耐药性变异。单独用药引起耐药危险性的增加及联合治疗的有效性使一些专家建议在开始治疗时就采用标准的核苷类似物联合应用。对联合应用的信心得益于HIV-1 感染联合治疗的好转。当然以HIV 作为参照物不太合适,因为慢性乙型肝炎进展很慢,对生命的威胁明显低于HIV。虽然患者经过了很长时间的拉米夫定治疗,但治疗期间耐药性的增加仍促进了疾病的进展。这清楚地预示着HBV 可能会产生对许多不同的药物耐药。病毒和宿主之间的复杂而动态的关系决定了发生耐药的必然性,所以在开始治疗时对不同的患者采取个体化治疗方案,联合2 个(甚至3 个) 药物进行治疗。联合治疗的个体化给药方案还能减少患者给予多种药物的经济负担,而且更安全。 四、结论及展望 多年来已有许多新的药物用来治疗慢性乙型肝炎,但有很多问题尚未解决。缺少费用低廉,安全,短期治疗但能产生持续应答的药物。ALT 正常或接近正常、有免疫耐受或合并HIV 感染以及HBeAg 阴性的慢性乙型肝炎患者对临床医师仍具有很大的挑战。在未来的若干年中,新的核苷类似物和其他抗病毒药物将被批准用来治疗慢性乙型肝炎。然而,最大的挑战在于如何最好地运用这些药物,单独或联合以最大程度地发挥它们的作用。依赖相同的治疗模式针对所有的患者,虽然给临床带来了便利,然而对于相对复杂的疾病来说,不是最好的治疗手段。对特异性的疾病和病毒特征采取优化的治疗方案将能保证高效而持久的应答。 参考文献 1、Liaw YF ,Leung NW,Chang TT , et al . 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