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TIMP基因治疗在肿瘤治疗中的应用 作用机制 休 闲 居 编 辑 ＴＩＭＰ对肿瘤是把双刃剑，一方面，通过对抗ＭＭＰ的蛋白水解抑制肿瘤浸润。但肿瘤也需对抗自身过度水解，ＴＩＭＰ对肿瘤发展同样是必须的。另一方面，对肿瘤发展的其它作用如细胞生长、增殖、凋亡、血管形成等具有多样性，因此对肿瘤或抑制、或促进。ＴＩＭＰ基因治疗目的是，打破机体目前形成的、对肿瘤有利的ＭＭＰ／ＴＩＭＰ平衡状态，使ＴＩＭＰ在特定部位以适当浓度被激活，发挥其抗肿瘤效应。 基础和临床研究 ＴＩＭＰ－１ 抗肿瘤作用是主要的，但有些情况下可促进瘤细胞生长和抗凋亡，并促进肿瘤血管生成。ＴＩＭＰ－１在淋巴瘤、神经胶质瘤、结肠癌、甲状腺癌、肾癌中表达，可抑制肿瘤浸润。ＴＩＭＰ－１和细胞因子相互协同，ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－１２及ＴＧＦ－β能成倍提高ＴＩＭＰ－１水平，ＴＩＭＰ－１也可增强细胞因子的作用。在黑素瘤的动物实验中，单独应用ＴＩＭＰ－１或ＩＬ－２都可使肺转移发生率降低５０％，如二者联合应用其有效性可达到７０％。 ＴＩＭＰ－２ 抗肿瘤效果最显著，过度表达可明显抑制瘤细胞生长。研究表明，乳腺癌结节内直接注射腺病毒转染的ＴＩＭＰ－２，肺转移发生率降低９０％，瘤体体积缩小６０％～８０％。Ｂｒａｎｄ等在给鼠负荷结肠癌细胞前，５只动物从尾静脉注射腺病毒转染的ＴＩＭＰ－２，其中３只肝脏肉眼未见转移瘤，２只转移瘤小而局限；而对照组肝脏几乎全被转移瘤代替。研究者认为，ＴＩＭＰ－２可缩小肝转移瘤体积，延长生存期。 ＴＩＭＰ－３ 抗肿瘤作用日益被重视，具有强烈促凋亡、抑制血管生成、抗肿瘤浸润作用，且相互间有明显协同作用。最近Ｓｐｕｒｂｅｃｋ等对神经纤维瘤局部注射逆转录病毒为载体的ＴＩＭＰ－３，４周后瘤体体积缩小为对照组的２１％，肿瘤血管明显减少，且为不成熟的、功能差的血管，其成熟度指数下降７９％。ＴＩＭＰ－３有显著的旁观者效应，即感染的细胞对周围未感染者具有细胞毒作用。局部若有８％～１０％转染ＴＩＭＰ－３细胞，便可通过旁观者效应使周围瘤细胞死亡，这使得ＴＩＭＰ－３很适合局部浸润肿瘤的治疗。 ＴＩＭＰ－４多表达于心脏、胰腺和肾，正常肾组织中呈强表达，肾母细胞瘤表达缺如。ＴＩＭＰ－４可显著抑制肾母细胞瘤细胞生长，缩小肿瘤体积，且存在剂量依赖性。 存在的问题 ＴＩＭＰ基因治疗目前尚存在一些问题，既有一般基因治疗的共性，如载体安全性、转染效率、稳定表达等问题，又有其特殊性。 浓度 鉴于ＴＩＭＰ对肿瘤的双重性，保持效应部位高浓度至关重要，否则作用适得其反。如高浓度ＴＩＭＰ－２抑制瘤细胞生长，低浓度则刺激生长；对乳腺癌患者两种不同的给药方式可导致相反结果：乳腺癌部位局部注射，大量ＴＩＭＰ－４位于肿瘤和周围间质交界处，阻断ＭＭＰ，发挥抗肿瘤效应；而肌肉注射时，ＴＩＭＰ－４到达效应部位的浓度降低，促生长和抗凋亡作用占优势，从而刺激肿瘤生长。因此，其最终作用取决于肿瘤微环境中具有生物活性的ＴＩＭＰ水平。 途径 ＴＩＭＰ的应用仍受给药途径限制，目前常用给药方法（如肿瘤结节内注射）可达到局部高浓度，加上旁观者效应，是行之有效的方法，但不适于治疗广泛微型病灶和预防转移； ＴＩＭＰ－３适合肌肉给药，全身静脉给药较危险，目前以脂质体复合物为载体结合肌肉电穿孔，可提高靶向性和肿瘤部位的基因摄取量。ＴＩＭＰ－１、２虽可经静脉用药，但其疗效受靶向性和浓度制约。 相互作用 虽然ＴＩＭＰ分布有组织特异性，但一种组织可同时含有几种ＴＩＭＰ，他们共同调节肿瘤微环境。与体外实验结果不同，体内转染某种ＴＩＭＰ，会导致其它类型ＴＩＭＰ上升或下降，从而使得整体抗肿瘤效应或增或减，因而从体外向体内过度尚需进一步研究。 随着存在问题的解决和转基因技术的逐渐成熟，ＴＩＭＰ基因治疗将使肿瘤治疗取得新的突破。 |